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      原料藥化工合成知識

      發布于:09-29 文章來源:個人圖書館

      第一章  原料藥

      概念:原料藥是指用于制劑生產的活性物質,是加工成制劑的主要成份,一般由化學合成、DNA重組技術、發酵、酶反應或從天然物質提取而成。

      分類:原料藥分為非無菌原料藥和無菌原料藥。

      l 質量標準中有無菌檢查項目的原料藥為無菌原料藥。

      l 無菌原料用常用于注射劑,通??芍苯臃盅b成注射劑。

      l 注射原料藥不一定是無菌原料藥。

      3.      原料藥的生產包括以下幾種類型:

      l 化學合成:大多數的原料藥是合成得到的,如磺胺嘧啶。

      l 提?。喝鐝呢i腸提取的肝素,從軟骨提取的軟骨素。

      l 發酵:多數的抗生素都是來源于發酵過程,例如青霉素、鏈霉素等。

      l 多種工藝組合:如半合成抗生素、甾體、激素等。

      4.      原料藥與制劑的區別

      l 復雜:原料藥的生產往往包含復雜的化學變化和生物變化過程。

      l 副產物:生產過程往往會產生副產物。

      l 純化、精制:由于產生副產物,因此需要純化和精制的過程。

      l 單元操作:原料藥的生產過程是基于一個個的化學單元反應,以及一個個的單元化工操作進行的。

      l 化學結構變化:一般來講,在制劑生產過程中,物料很少有化學結構的變化,但在原料藥生產過程中,物料的化學結構變化是經常發生的。

      5.        原料藥質量的關鍵因素

      影響原料藥質量、安全性和有效性的關鍵因素有:原料藥的雜質水平(有關物質、殘留有機溶劑、無機雜質)、相關理化性質(晶形、粒度等)、原料藥的穩定性和可能的污染和交叉污染。

      第二章  原料藥合成工藝

      1. 典型的合成工藝路線圖


           圖一  典型的合成工藝路線

      第三章  精制、干燥、包裝工藝流程及環境區域劃分示意圖


      圖三 非無菌原料藥的精制、干燥、包裝工藝流程及環境區域劃分示意圖


      第四章  常用設備

      原料藥的常用設備主要有發酵罐、反應罐、萃取及浸取設備、結晶設備、離心過濾設備和干燥設備等。


      反應罐

      在制藥行業特別是合成藥物的生產,使用大量的化學反應裝置。其中多數是罐式反應器,也有連續式或連續——分批相結合的型式。在反應設備中除了反應過程有易污染物料進入以外,一般不需設置蒸汽滅菌設施。如果有易污染物料進入,則應參考發酵罐,增設滅菌管道等設施,而且進入系統的物料需在進入系統以前進行滅菌或除菌。

      反應罐的規模應以容納一個批號物料為基準考慮。

      反應罐要求可以原位清洗。

      反應罐所配備的攪拌系統應根據不同的反應物系,如液—液、液—固、氣—液或氣—液—固,設計有效的葉型及攪拌強度,以保證反應達到預期效果。

      反應罐也應根據反應所需溫度變化配備加熱或冷卻系統。

      萃取及浸取系統

      萃取及浸取是把有效成份從液相或固相中用另一液相進行混合接觸并重新分離,使有效成份轉移的過程。此類設備要求其設備本體及所附屬之管道不積存料液;并可原位清洗。對浸取設備還應能在每批操作結束,將被浸取固體物料全部排凈,并能進行原位清洗。

      結晶設備

      結晶在制藥過程中基本上都是原料純化的工序。要求結晶設備可原位清洗(CIP),無菌原料藥的結晶設備還應能原位滅菌(SIP)。結晶設備要求配備蒸汽進出管道;蒸汽進入結晶設備以前要經過濾,以防鐵銹等雜物進入。其過濾介質應能耐受滅菌蒸汽的溫度,其孔徑應小于∮0.22μ。結晶設備底部排料口與底部閥門之間不能有空間,以防在此區域因攪拌不充分而形成不規格結晶,甚至形成堵塞。因此應采用向上開啟的底閥。

      結晶罐的攪拌也應配置合適的軸封,軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應利用結晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽(此槽應加設排泄通道,可在清洗及滅菌時得以處理)加以控制,不使此類磨脫顆?;烊氤善?。

      攪拌葉輪及組合應根據結晶工藝要求如顆粒度、晶型等進行對比選配;在冷卻結晶過程中也應注意葉輪的選用,以防止晶體在器壁形成晶層。

      在減壓結晶流程中,要對之增設冷凝器、凝液收集罐等,同樣應配備原位清洗及原位滅菌設施;對壓縮空氣也需要在進罐前經潔凈過濾。對于無菌原料藥其引入管之滅菌與結晶罐同時進行。

      離心過濾設備

      離心過濾是將液相和固相進行分離的單元操作,在原料藥生產中有廣泛的應用。

      在原料藥生產過程中有若干為濾除雜物或發酵液濾除菌絲的操作。這些操作還沒有進入潔凈處理階段,因此除了雜菌類極易繁殖的場合以外,不設原位滅菌功能。而充分有效的原位清洗功能則都是必需的。如發酵液過濾中用的鼓式過濾機或板框壓濾機等其工作空間以及過濾介質,在每批操作結束,都必須進行徹底清洗,以防止菌類的繁殖。

      在進入成品階段,如在成品結晶以前,其母液以及進入結晶器的其他料液都必須進行潔凈過濾。其過濾介質常為能耐受該操作溫度下孔徑﹤0.22μ的膜濾器。對于無菌原料藥該膜濾器在投入使用前應通過注射用水沖刷器內積存物,并經蒸汽滅菌,再降至室溫。在結晶完成以后,結晶與母液的分離,通常是由離心機完成的。離心機轉鼓壁上有小孔,轉鼓內壁上襯有濾布或濾網。轉鼓回轉時,因離心力作用,液體通過過濾介質、濾布經小孔被甩出鼓外,固體被截留在轉鼓內。

      原料藥生產中不少場合都要求將壓縮空氣、熱空氣、蒸餾水、液態原料及原料藥溶液的無菌過濾等。對于這些不同物料、不同狀態、不同溫度的過濾,都必須結合具體條件選用合適的過濾介質以及過濾裝置的結構,來完成除菌、除顆粒的操作。這些過濾裝置也必須具備原位清洗、原位滅菌的條件。其過濾效果均應作有效驗證。

      干燥設備

      在原料藥生產中干燥也是常見的操作。有中間體的干燥也有成品的干燥。在干燥過程中都不能有外界灰塵、微生物等雜物進入。進入系統的熱空氣、料液等都必須經過除菌過濾;在無菌狀態所得的結晶在進入干燥裝置時也應保持潔凈。分批干燥器的容積以能容納一個批號藥物正常運轉為度。藥物干燥過程中不允許粘壁、結團以及物料受熱不均勻等,以保證整批均一性。在連續干燥如噴霧干燥等則應嚴格控制整個干燥過程的操作指標,使整批物料質量均一。

      對噴霧干燥,其熱空氣系統應以能耐熱空氣溫度的高效過濾器將經加熱之空氣進行過濾。不允許過濾以后再加熱,以免加熱器表面氧化物脫落進入藥品。霧化器要求采用經凈化過濾的壓縮空氣霧化的氣流式霧化器。壓力式霧化器因高壓泵的潔凈程度以及霧化器高轉速軸的密封不能保證潔凈要求,迄今均未能被正常投運。

      結晶狀原料藥常用雙錐迥轉真空干燥器。其特點是干燥溫度低、干燥速度較快、物料均一性佳。需加強注意的是排氣引出管與一側旋轉軸之間的間隙也應滿足原位清洗及原位滅菌的要求;壓縮空氣也要經潔凈過濾。如揮發物是有機溶劑應采用低溫冷凝器捕集。

      沸騰干燥也是干燥固體顆粒的干燥方法。用于藥物干燥,熱空氣也要求在加熱以后過濾,并達到潔凈要求。在沸騰干燥的同時噴入潔凈的藥液或者有關料液可以完成藥物的造粒,為壓片作準備。

      沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外,其風溫、風量要求可精確調節。以保證藥物的干燥及正常沸騰;以及投料以前沸騰干燥系統的滅菌。沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌。

      對于其他形式干燥器用于藥物干燥者,包括結晶——過濾——干燥聯合機等應注意:

      傳動軸的軸封及軸與壁之間的間隙,要求能清洗及滅菌。

      與藥物接觸的器壁,內設件(如攪拌器等)均不得粘附藥物。

      熱空氣在接觸藥物進行干燥以后,不能重復利用。以免所攜帶少量藥物在經空氣加熱器受熱變質影響藥物質量。

      與藥物直接接觸的熱空氣,應在加熱以后進行潔凈過濾,以防加熱器表面有異物脫落。所用潔凈過濾器在操作溫度范圍內不能脫落過濾介質,如纖維、顆粒等。

      管理特點和要求

      設備運行所需的任何物料,如潤滑劑、加熱液或冷卻劑,不得與中間產品或原料藥直接接觸,以免改變其質量并導致超出法定或其它預定質量標準的結果。應對任何偏離上述要求的偏差做出評估,以確保對中間產品或原料藥用途的適用性無不利影響。應盡可能使用食用級的潤滑劑和油類。

      原料藥生產宜使用密閉設備;密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時,應有避免污染的措施。

      應該按書面規程和計劃對中間體和原料藥的質量有關的控制、稱量、測量、監控和測試設備進行校驗。與中間體和原料藥的質量無關的計量器具可不校驗,但必須事先有相應的文件規定。

      難以清潔的特定類型的設備可以專用于特定中間產品、原料藥的生產或儲存。

      設備的清潔

      1)同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時,應間隔適當的時間定期對設備進行清潔,以防止污染物(如降解產物或達到有害程度的微生物)的出現和遺留。如有影響原料藥質量的殘留物,更換批次時,也應對設備進行徹底的清潔。

      2)非專用設備更換品種生產前,必須對設備進行徹底的清潔,以防止交叉污染。

      3)對殘留物的可接受標準、清潔規程和清潔劑的選擇,應有明確規定并說明理由。清洗規程應該包括足夠詳細的方法,便于操作者有效地、可重復地清洗不同類型的設備。規程應該包括但不局限于以下內容:

      —設備清洗責任人的簽名;

      —清洗周期,如必要應包括消毒周期;

      —清洗方法和清潔劑的詳細說明,包括清洗設備的清洗劑的稀釋方法;

      —為了確保清洗效果,應有設備零部件的拆裝方法;

      —除去前一批生產殘留物料的方法;

      —清潔設備在使用前防止污染的方法;

      —在設備使用前應檢查是否清潔;

      —應該建立生產完成至設備清洗時的最大時間間隔。

      多功能設備的清潔是防止原料藥交叉污染的關鍵,清潔的限度要求與設備所生產的原料藥中間體相關。一般原料藥精干包共用設備的清潔要求最高,不同活性物質相互產生交叉污染的風險最大,精干包相關設備(如干燥設備、粉碎設備)通常不易清潔,因此選用設備時要盡可能考慮在線清洗系統,除了進行嚴格的清潔驗證外,建議在更換產品時要進行殘留物的日常監控。共用設備生產不同原料藥的中間體的清潔要求次之,但仍要進行嚴格的清潔驗證。共用設備生產同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低,產生交叉污染的風險最小,但必要時仍要進行清潔驗證。

      無菌區域內用于無菌原料藥生產的設備要注意消毒滅菌的效果驗證,建議盡可能采用帶原位滅菌系統的精制、離心、烘干三合一的設備,以便盡可能地減小人工操作對產品的污染。

      原料藥設備檢查的重點

      檢查員應重點檢查工藝設備能否適合工藝規程中各項工藝參數的要求,多功能設備的清潔是否能達到防止原料藥交叉污染的要求,關鍵生產設備的維護保養是否符合原料藥生產的要求。

      對于無菌原料藥還應檢查:

      無菌過濾器的完整性驗是否符合要求;

      離心、干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時的防污染措施是否合適;

      滅菌柜是否具有自動監測記錄裝置,其能力是否與生產批量相適應;滅菌柜是否定期驗證,驗證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰性;生產時的裝載方式是否與驗證時的一樣;

      凍干機是否有經過批準的裝載模式,是否有在線清洗和消毒功能,排水口是否有合適的水封。


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